I medicinali contenenti retinoidi, disponibili sia in forme orali che topiche, sono ampiamente utilizzati per trattare varie forme di acne gravi, gravi eczemi cronici delle mani che non rispondono ai corticosteroidi, forme gravi di psoriasi e disturbi della cheratinizzazione. Tuttavia, essendo altamente teratogeni, non devono essere usati durante la gravidanza e il loro impiego in donne potenzialmente fertili deve essere conforme alle condizioni previste dal Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPP), quale Misura di Minimizzazione del Rischio (RMM). Recenti studi condotti in diversi Paesi europei hanno rilevato un basso livello di aderenza alle misure del PPP (scarso uso di contraccettivi e ridotta esecuzione di test di gravidanza) e, inoltre, continuano a verificarsi gravidanze in donne esposte ai retinoidi orali (la maggior parte di queste si è conclusa con l’interruzione della gravidanza).
Cosa sono i retinoidi?
I retinoidi sono dei derivati della Vitamina A (retinolo) e vengono impiegati nella pratica clinica per trattare numerose affezioni dermatologiche, che comprendono varie forme di acne gravi, eczemi cronici delle mani non responsivi ai corticosteroidi, forme gravi di psoriasi e disturbi della cheratinizzazione.
Poiché i retinoidi regolano la differenziazione cellulare, la proliferazione e l’apoptosi, essi sono considerati altamente teratogeni e non devono essere usati durante la gravidanza. Più in dettaglio, i retinoidi determinano anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, microcefalia), anomalie dell’orecchio esterno (anotia, microtia, o assenza di meato uditivo esterno), anormalità cardiovascolari (parete settale e difetti aortici), dismorfia facciale (palatoschisi), anomalie dell’occhio (microftalmia) e anomalie del timo e delle ossa. Nelle gravidanze a termine, le malformazioni congenite dopo l’esposizione ai retinoidi orali sono state pari al 28%.
Quali misure sono state messe in atto dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per prevenire la teratogenicità da retinoidi?
Nel 2003, a circa venti anni dall’autorizzazione del primo medicinale a base di isotretinoia (Roaccutane®) nell’Unione Europea (EU), è stato implementato in EU il Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPP) per i retinoidi orali (acitretina, alitretinoina e isotretinoina). Infatti, a seguito della procedura di Referral da parte della Francia – ai sensi dell’art. 9 della Direttiva 2001/83/CE – circa le misure di prevenzione della gravidanza proposte per il farmaco generico isotretinoina, come riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) della procedura di mutuo riconoscimento per l’ottenimento dell’AIC, il CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use), alla luce dei dati complessivi presentati e della discussione scientifica in seno al Comitato, ha concesso l’AIC previa modifica dell’RCP. In particolare, l’isotretinoina (orale) doveva essere prescritta alle donne in età fertile soltanto se sottoposte a rigide misure di controllo atte a prevenire una gravidanza nell’ambito di un Programma di Prevenzione della Gravidanza (PPP), il quale prevedeva la controindicazione all’uso durante la gravidanza, l’uso di un metodo contraccettivo efficace (meglio se due metodi complementari) senza interruzione, l’esecuzione di test di gravidanza regolari e la sospensione del trattamento in caso di inizio di gravidanza.
Dopo l’implementazione del PPP nel 2003, l’EMA ha rafforzato ulteriormente il PPP e le RMMs per i retinoidi orali?
Sebbene in alcuni Stati membri della UE esistessero già PPP per questi retinoidi, nel giugno 2018, a seguito di una revisione dei dati disponibili relativa ai medicinali contenenti retinoidi – ai sensi della procedura di Referral articolo 31 della Direttiva 2001/83/CE – il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) ha aggiornato e armonizzato il PPP, allo scopo di fornire informazioni chiare e concise sia agli operatori sanitari che ai pazienti. Ogni utilizzo di acitretina, alitretinoina e isotretinoina in pazienti femmine a rischio di gravidanza deve essere in conformità al PPP.
Le condizioni del PPP richiedono che i prescrittori si accertino che ciascuna paziente comprenda che:
a) i retinoidi orali mettono a rischio il feto e non devono essere assunti durante la gravidanza;
b) la paziente deve usare un metodo contraccettivo efficace senza interruzione per almeno un mese prima di iniziare la terapia, durante tutto il trattamento e per un mese (a intervalli di 1-3mesi per 3 anni per l’acitretina) dopo l’interruzione del trattamento;
c) la paziente comprende la necessità e accetta di sottoporsi a controlli regolari e a un test di gravidanza prima del trattamento, preferibilmente su base mensile durante il trattamento e un mese dopo aver interrotto il trattamento (intervalli di 1-3 mesi per 3 anni dopo aver interrotto il trattamento con acitretina);
d) la paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di acitretina, alitretinoina o isotretinoina e consultare un medico urgentemente se rimane incinta o se pensa di esserlo.
Il nuovo PPP prevedeva anche la garanzia che i pazienti e i prescrittori passassero attraverso un “‘acknowledgement form”, per confermare sia stato dato un consiglio appropriato, e la disseminazione di materiale didattico per i medici e farmacisti (rispettivamente, prescriber e pharmacist checklist) e una reminder card per i pazienti.
Inoltre, nel 2018 il PRAC ha imposto l’esecuzione di uno studio di farmaco-utilizzazione (Drug Utilization Study, DUS) e raccomandato di condurre un’indagine per valutare l’efficacia delle RMM aggiornate.
Quali sono stati i risultati degli studi imposti dal PRAC sull’impatto dell’aggiornamento del PPP e del rafforzamento delle RMMs del 2018?
Nel dicembre 2020 si è concluso il DUS “Evaluation of the effectiveness of pregnancy prevention programme (PPP) for oral retinoids (acitretin, alitretinoin, and isotretinoin): a European before-after drug utilisation study (DUS) using secondary data” condotto allo scopo di valutare le modifiche nelle modalità di prescrizione e monitoraggio a seguito dell’aggiornamento del PPP. Lo studio era suddiviso in tre periodi: pre-Referral al PRAC (da luglio 2014 a giugno 2016), post-Referral ma prima dell’implementazione delle RMMs (da luglio 2016 a quando i materiali educazionali sono stati distribuiti in ciascun Paese) e post-implementazione (da quando la distribuzione dei materiali educazionali è iniziata fino a dicembre 2020).
I risultati del DUS hanno dimostrato che l’uso di contraccettivi e l’esecuzione di test di gravidanza sono bassi, si sono verificate gravidanze in donne esposte ai retinoidi orali e la maggior parte di queste si è conclusa con l’interruzione della gravidanza.
Nel 2021, inoltre, è stata condotta l’indagine “Prescriber and Patient/Caregiver Survey: Effectiveness measures to investigate awareness, knowledge, and adherence to the Risk Minimization Measures (RMMs) of the Pregnancy Prevention Program (PPP) for oral retinoids (acitretin, alitretinoin, and isotretinoin)” per valutare la consapevolezza, la conoscenza e l’aderenza al PPP da parte degli Operatori Sanitari e dei pazienti/caregivers. I risultati dell’indagine hanno mostrato che sia gli Operatori Sanitari che i pazienti/caregivers erano consapevoli delle RMM del PPP, del fatto che i retinoidi siano teratogeni, che non debbano essere utilizzati durante la gravidanza e che siano necessari l’uso di contraccettivi e l’esecuzione di test di gravidanza regolari. Tuttavia, nonostante la consapevolezza, l’aderenza a queste RMMs non è stata adeguata, con differenze riscontrate tra i Paesi partecipanti. Non tutti gli Operatori Sanitari si sono adeguatamente attenuti all’esecuzione dei test di gravidanza sotto controllo medico e al garantire una contraccezione efficace come richiesto dal PPP durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento, per la durata raccomandata.
Esistono ulteriori evidenze scientifiche che confermano la scarsa aderenza alle RMMs per i retionodi orali dopo le misure del 2018?
Nel 2023, uno studio europeo condotto nell’ambito delle attività del EU PE&PV (Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance) Research Network, ha misurato l’impatto della revisione delle RMMs del 2018 in EU. Nel dettaglio, lo studio ha valutato i patterns d’uso di acitretina, alitretinoina e isotretinoina, le misure contraccettive, i test di gravidanza, l’interruzione del trattamento e l’occorrenza di una gravidanza concomitante alla prescrizione di retinoidi orali in quattro diversi Paesi europei, rispettivamente Danimarca, Olanda, Spagna e Italia.
E’ stata condotta una Interrupted Time Series (ITS) Analysis per confrontare il livello e il trend di cambiamento dopo l’attuazione delle RMMs su una coorte di donne in età fertile (12-55 anni) dal gennaio 2010 al dicembre 2020, ottenuta da sei electronic healthcare databases (EHDs) di quattro diversi Paesi europei. Sono stati calcolati i dati mensili di utilizzo (tasso di incidenza [IR], prevalenza [PR] e proporzioni) dei retinoidi orali, nonché i tassi di interruzione del trattamento, la copertura contraccettiva, i test di gravidanza e la percentuale di gravidanze esposte ai retinoidi orali prima e dopo i RMMs del 2018. Delle 10.714.182 donne in età fertile facenti parte della popolazione studiata, 88.992 (età media 18.9–22.2) hanno usato un retinoide orale in qualsiasi momento del periodo di studio.
Durán CE et al. hanno trovato cambiamenti non significativi nel livello e nel trend di incidenza o di prevalenza dell’uso di retinoidi nelle donne in età fertile, confermando che l’utilizzo dei retinoidi non è cambiato dopo l’attuazione dei RMMs del 2018 e che le gravidanze continuano a verificarsi in concomitanza con l’uso dei retinoidi, sia prima che dopo il 2018 RMMS.
Alla luce dei dati emersi, qual è il ruolo degli Operatori Sanitari?
Gli Operatori Sanitari devono tenere presente che:
– Una donna è potenzialmente fertile se si verifica una delle seguenti condizioni:
È una donna sessualmente matura che:
a) non ha avuto un’isterectomia o ooforectomia bilaterale;
b) non è in post-menopausa naturale da un minimo di 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualunque momento nell’arco degli ultimi 24 mesi consecutivi).
– Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza sotto controllo medico appena prima dell’inizio del trattamento, idealmente una volta al mese durante il trattamento e 1 mese dopo l’interruzione del trattamento con isotretinoina e alitretinoina. Per acitretina, dopo l’interruzione del trattamento, è necessario effettuare periodicamente un test di gravidanza sotto controllo medico con intervalli di 1-3 mesi per 3 anni.
– Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace, senza interruzione, per almeno 1 mese prima di iniziare la terapia, durante l’intero trattamento e per 1 mese dopo l’interruzione del trattamento con isotretinoina e alitretinoina e per 3 anni dopo l’interruzione del trattamento con acitretina.
– Queste raccomandazioni devono essere applicate a tutte le donne in età fertile, anche alle pazienti sessualmente inattive (a meno che, seguendo i criteri riportati nell’RCP e nei materiali educazionali approvati da AIFA il 07/08/2018 e pubblicati sul Portale istituzionale di AIFA, il medico prescrittore ritenga che vi siano ragioni convincenti per affermare che non vi è alcun rischio di gravidanza) e a quelle con amenorrea.
– Le donne che iniziano una gravidanza devono interrompere immediatamente l’assunzione di acitretina, alitretinoina o isotretinoina e consultare urgentemente un medico.
Riferimenti scientifici
- Nota Informativa Importante sui Retinoidi orali (acitretina, alitretinoina e isotretinoina) – https://www.aifa.gov.it/it/-/nota-informativa-importante-sui-retinoidi-orali-acitretina-alitretinoina-e-isotretinoina-
- Nota Informativa Importante su medicinali contenenti retinoidi – https://www.aifa.gov.it/-/nota-informativa-importante-su-medicinali-contenenti-retinoidi
- Isotretinoin referral – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/isotretinoin
- Retinoid-containing medicinal products referral – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/retinoid-containing-medicinal-products
- Updated measures for pregnancy prevention during retinoid use – https://www.ema.europa.eu/en/news/updated-measures-pregnancy-prevention-during-retinoid-use
- Durán CE et al. Impact of the 2018 revised Pregnancy Prevention Programme by the European Medicines Agency on the use of oral retinoids in females of childbearing age in Denmark, Italy, Netherlands, and Spain: an interrupted time series analysis. Front Pharmacol. 2023 Aug 17;14:1207976.